Американският изграден воден път през Панамския провлак, свързващ Атлантическия и Тихия океан, е открит с преминаването на американския кораб Ancon, товарен и пътнически кораб.
Встремът на заселниците към Калифорния и Орегон в средата на 19 век е първоначалният тласък на желанието на САЩ да изгради изкуствен воден път през Централна Америка. През 1855 г. Съединените щати завършват железопътна линия през Панамския провлак (тогава част от Колумбия), което подтиква различни страни да предложат планове за изграждане на канали. В крайна сметка Колумбия предостави права за изграждане на канала на Фердинанд дьо Лесепс, френският предприемач, завършил Суецкия канал през 1869 г. Строителството на канал на морско ниво започва през 1881 г., но неадекватното планиране, болестите сред работниците и финансовите проблеми водят Компанията на Лесепс в несъстоятелност през 1889 г. Три години по-късно Филип-Жан Бунау-Варила, бивш главен инженер на канала работи и френски гражданин, придоби активите на несъществуващата френска компания.
Към края на века единственото притежание на ислямския канал става наложително за САЩ, които в края на Испано-американската война са придобили задгранична империя и търсят способността бързо да придвижват военни кораби и търговия между Атлантическия и Тихия океан океани. През 1902 г. Конгресът на САЩ разрешава закупуването на френската компания за канали (в очакване на договор с Колумбия) и отпуска финансиране за изграждането на канала. През 1903 г. с Колумбия е подписан Договорът от Хай-Бунау Варила, който предоставя на САЩ използването на територията в замяна на финансова компенсация. Сенатът на САЩ ратифицира договора, но колумбийският сенат, опасявайки се от загуба на суверенитет, отказа.
В отговор президентът Теодор Рузвелт даде мълчаливо одобрение на панамското движение за независимост, което беше проектирано до голяма степен от Филип-Жан Бунау-Варила и неговата компания за канали. На 3 ноември 1903 г. фракция от панаманци издаде декларация за независимост от Колумбия. Железопътната линия, управлявана от САЩ, отстрани влаковете си от северния край на Колон, като по този начин наниза колумбийските войски, изпратени да потушат въстанието.Други колумбийски сили бяха обезкуражени от поход към Панама с пристигането на американския военен кораб Нешвил.
На 6 ноември Съединените щати признаха Република Панама, а на 18 ноември с Панама беше подписан Договорът Хей-Бунау-Варила, предоставящ на САЩ изключително и постоянно притежание на зоната на Панамския канал. В замяна Панама получи 10 милиона долара и рента от 250 000 долара в началото на девет години по-късно. Договорът беше договорен от американския държавен секретар Джон Хей и Бунау-Варила, които получиха пълномощни правомощия да преговарят от името на Панама. Почти веднага договорът беше осъден от много панаманци като нарушение на новия национален суверенитет на страната им.
През 1906 г. американските инженери взеха решение за изграждането на заключващ канал, а следващите три години бяха прекарани в разработване на строителни съоръжения и изкореняване на тропическите болести в района. През 1909 г. започва самото строителство. В един от най-големите строителни проекти за всички времена американските инженери преместиха близо 240 милиона кубични метра земя и похарчиха близо 400 милиона долара за изграждането на канала с дължина 40 мили (или 51 мили дълъг, ако задълбоченото морско дъно от двата края на каналът се взема предвид). На 15 август 1914 г. Панамският канал е открит за движение.
По-късно Панама настоява да отмени договора Хей-Бунау-Варила, а през 1977 г. президентът на САЩ Джими Картър и панамският диктатор Омар Торийос подписват договор за превръщане на канала към Панама до края на века. Мирно прехвърляне стана на обяд на 31 декември 1999 г.
